Inicialmente pedido aos americanos da Curtiss que fabricassem um caça para a RAF de alta performance em grandes altitudes, o pedido foi repassado aos projetistas da North American, já que eles não etavam fabricando aviões essenciais à defesa dos EUA na época e, por conseqüência, não teriam problemas de ter as vendas barradas pelo DoD. Cirado em tempo recorde usando o motor Allison V-1710 em linha, o protótipo NA-73X tinha boa resposta de voo e grandes tanques internos de combustível, dando enorme autonomia.
Os NA-73 foram vendidos à RAF como Mustang Mk.I ainda dotados do motor Allison, dando performance melhor em baixas altitudes, sendo postos para missões de deconhecimento armado e ataque. As versões subsequentes do avião começaram a ser avaliadas pela USAAC ao mesmo tempo que eram remetidas aos ingleses. Vendo que o novo caça era uma excelente base, começaram a dotar suas próprias linhas de frente com o novo avião. Entretanto, uma coisa ainda faltava: um motor realmente potente para baixas, médias e altas altitudes.
A resposta veio dos ingleses: o motor do Spitfire, um Rolls-Royce Merlin que passaria a ser fabricado nos EUA pela Packard. Esses modelos eram os P-51B/C ou Mustang Mk.III na nomenclatura inglesa. O desempenho melhorou absurdamente em todo o envelope de voo e, ao mesmo tempo que podia ainda ser usado contra alvos no solo, também podia brigar de igual para igual contra a Luftwaffe. Chegando na Inglaterra, os aviões sofreriam uma adaptação de campo: a deleção do canopy birdcage(gaiola de passarinho) e a inclusão do "Malcolm hood", que era uma carlinga em formato de bolha, dando maior visibilidade. Eles operaram em todos os teatros de guerra, sendo substituídos pelos P-51D mais à frente.
